研究人員發(fā)現(xiàn)預(yù)防苯丙酮尿癥的新因素 提供新的治療策略

休斯頓——德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個關(guān)鍵的新因素，可以調(diào)節(jié)苯丙氨酸代謝，從而預(yù)防遺傳性代謝紊亂苯丙酮尿癥 (PKU)。該研究還提出了一種可能對某些 PKU 患者有效的新療法的可能途徑。

今天發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的這項研究表明，長鏈非編碼 RNA (lncRNA)HULC直接調(diào)節(jié)代謝酶苯丙氨酸羥化酶 (PAH)。lncRNA 的丟失導(dǎo)致過量的苯丙氨酸和癥狀與模型系統(tǒng)中的 PKU 一致，而應(yīng)用HULC 的合成模擬物恢復(fù)了 PAH 活性并降低了苯丙氨酸水平。

“人們越來越認識到長鏈非編碼 RNA 在多種人類疾病中的作用，但這是首次發(fā)現(xiàn)與 PKU 相關(guān)的任何長鏈非編碼 RNA，”共同資深作者楊柳清博士說。，分子與細胞腫瘤學(xué)副教授。“我們的研究不僅表明HULC在 PKU 中發(fā)揮著非常重要的作用，而且我們可能能夠?qū)⑦@一發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于為迫切需要它們的患者開發(fā)新的治療方法。”

長鏈非編碼 RNA 是一種 RNA 形式，它不編碼蛋白質(zhì)，而是在細胞內(nèi)發(fā)揮多種調(diào)節(jié)作用。研究人員對鑒定具有重要生物學(xué)功能的 lncRNA 感興趣，通過分析在生命早期和成年期在各種器官中表達的 lncRNA 來開始這項研究。

他們發(fā)現(xiàn)HULC及其鼠類等效物Pair在成年肝臟中高度表達。假設(shè)這種 lncRNA 可能充當腫瘤抑制因子，研究人員在小鼠模型中基因刪除了Pair。然而，Pair基因敲除并沒有發(fā)展為肝癌，而是發(fā)展出與 PKU 一致的代謝癥狀。

苯丙酮尿癥及其輕度變異型高苯丙氨酸血癥 (HPA) 是遺傳性代謝紊亂，其特征是無法將氨基酸苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸。這些情況影響大約每 10,000 名嬰兒中的 1 名，其中大多數(shù)嬰兒的 PAH 基因發(fā)生突變。未經(jīng)治療的 PKU 會導(dǎo)致腦損傷、智力障礙、癲癇發(fā)作以及行為或精神??障礙。然而，唯一可用的治療方法是限制蛋白質(zhì)飲食和/或補充 BH4- PAH 輔因子。

經(jīng)過進一步檢查，研究人員證實Pair基因敲除的苯丙氨酸水平過高。生化研究表明，Pair和HULC 都直接與 PAH 酶結(jié)合，增強了其將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸的能力。

“長期以來，人們都知道苯丙氨酸羥化酶受變構(gòu)因素的調(diào)節(jié)，但直到現(xiàn)在我們才知道這些因素是什么。這代表了對調(diào)節(jié) PAH 的非底物因子的首次鑒定，”共同資深作者林春茹博士說。，分子與細胞腫瘤學(xué)副教授。“HULC 的合成模擬物能夠在體外17 種不同 PAH 突變體中的13 種中部分恢復(fù)酶活性，代表了 PKU 中最常見的一些突變。”

研究中使用的 lncRNA 模擬物是合成核苷酸，旨在更穩(wěn)定，并在肝臟中靶向 PAH。為了進一步研究這種方法作為一種可能的治療策略，研究人員創(chuàng)建了一個 PKU 小鼠模型，它攜帶了 PAH 中最常見的突變。在HULC如由苯丙氨酸水平的持續(xù)降低模仿改進的苯丙氨酸代謝。

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