休斯頓-德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現了膠質母細胞瘤(GBM)中代謝酶中鏈?；o酶A脫氫酶(MCAD)的新功能。MCAD除了在能量產生中的正常作用外，還防止了毒性脂質的積聚，因此靶向MCAD尤其在癌細胞中會引起不可逆轉的損傷和細胞死亡。
該研究今天發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會的期刊《癌癥發(fā)現》上。臨床前發(fā)現揭示了GBM代謝的重要新認識，并支持MCAD抑制劑作為一種新型治療策略的發(fā)展。研究人員目前正在努力開發(fā)針對該酶的靶向療法。
基因組醫(yī)學導師弗朗西斯卡·普卡(Francesca Puca)博士說：“新陳代謝的改變是膠質母細胞瘤的關鍵特征，我們希望更好地了解這些過程并確定可能對患者產生真正影響的治療靶標。”“我們發(fā)現膠質母細胞瘤細胞依靠MCAD解毒并保護自己免受脂肪酸代謝的有毒副產物的積累。抑制MCAD似乎在殺死膠質母細胞瘤細胞方面既有效又特異性。”
為了發(fā)現對于GBM生存至關重要的代謝基因，研究小組在獨特的臨床前模型系統(tǒng)中進行了功能基因組篩選，該系統(tǒng)允許使用患者來源的GBM細胞進行體內研究。在分析了該模型中的330個代謝基因后，他們發(fā)現與脂肪酸代謝有關的幾種酶對GBM細胞很重要。
該團隊專注于MCAD，因為它已在多個GBM模型中被發(fā)現，并且在相對于正常腦組織的GBM細胞中發(fā)現的水平很高。深入的研究確定，在GBM細胞中阻斷MCAD會導致嚴重的線粒體衰竭，這是由脂肪酸的毒性積累引起的，而脂肪酸通常會被MCAD降解。
高級作者，基因組醫(yī)學助理教授安德里亞·維阿萊(Andrea Viale)博士解釋說，這導致了災難性且不可逆的級聯事件，GBM細胞無法從中恢復。
Viale說：“這種酶的下調似乎觸發(fā)了一系列不可逆的事件，并且細胞從內部被中毒。”“通常，腫瘤細胞能夠隨著時間的推移適應治療，但是，根據我們的觀察，我們認為這些細胞對MCAD耗竭產生耐藥性將非常困難。”
盡管阻斷MCAD似乎不利于GBM細胞的存活，但研究小組反復發(fā)現，大腦中的正常細胞不受酶損失的影響，這表明靶向MCAD可能僅殺死癌細胞。支持這一觀察結果的事實是，患有MCAD缺陷的兒童和動物能夠通過改變飲食正常生活。
標簽： 膠質母細胞瘤
免責聲明：本文由用戶上傳，如有侵權請聯系刪除！