免疫系統(tǒng)在與癌癥或病毒的長期戰(zhàn)斗中的一個重要限制

賓夕法尼亞大學佩雷??爾曼醫(yī)學院的研究人員闡明了免疫系統(tǒng)在與癌癥或病毒的長期戰(zhàn)斗中的一個重要限制：T 細胞是人類和其他脊椎動物免疫系統(tǒng)中最強大的武器之一，但仍然存在基本上被編程為在接觸病毒結(jié)束數(shù)周后仍然保持疲憊狀態(tài)。

科學家們已經(jīng)知道，當 T 細胞長時間接觸這些敵人時，它們會失去對抗病毒和腫瘤的能力。他們希望這種“T 細胞耗竭”現(xiàn)象可以相對容易地逆轉(zhuǎn)，例如當 T 細胞不再暴露于相關(guān)病毒或腫瘤時。科學家們現(xiàn)在需要考慮到這一限制，包括在設(shè)計針對慢性病毒感染和癌癥的免疫療法時。

“我們的研究結(jié)果表明，一旦 T 細胞耗盡，它們從根本上保持“連接”到耗盡狀態(tài)——因此可能很難讓它們再次成為有效的抗病毒和抗癌者，”該研究的資深作者 E. John Wherry 說。博士，賓夕法尼亞大學佩雷??爾曼醫(yī)學院系統(tǒng)藥理學和轉(zhuǎn)化治療學系主任，賓夕法尼亞大學免疫學研究所所長。

大約 20 年前，對 T 細胞耗竭問題的認識來自對長期病毒感染的研究，包括 Wherry 和他的實驗室的研究。科學家最終得出結(jié)論，長期暴露于病毒和癌性腫瘤可能會耗盡 T 細胞。耗盡的 T 細胞開始產(chǎn)生低得多的免疫反應刺激蛋白，并且通常變得更難殺死病毒感染的細胞或腫瘤細胞。

研究人員希望通過阻斷耗盡的 T 細胞上的某些活性抑制受體，他們可以重振癌癥患者和長期感染 HIV 或丙型肝炎病毒等病毒的患者的 T 細胞。然而，現(xiàn)在有證據(jù)表明，這種重振，例如稱為 PD-1 抑制劑的抗癌藥物，往往是不完整和暫時的。

一個尚未解決的問題是，如果耗盡的 T 細胞不再暴露于使它們耗盡的病毒或腫瘤，它們是否以及在多大程度上可以恢復正常功能。換句話說，如果一個人的癌癥長期緩解，他或她的抗腫瘤 T 細胞會不會被耗盡，從而為未來的癌癥復發(fā)提供一定程度的免疫力?

盡管從慢性感染中恢復的疲憊 T 細胞 (REC-TEX) 恢復了記憶 T 細胞 (TMEM) 的某些功能和特征，但它們?nèi)员Ａ袅吮碛^遺傳疤痕，表明基因表達的控制“鎖定”在它們的衰竭歷史中。

Wherry 及其同事，包括第一作者、Wherry 實驗室的博士后研究助理 Mohamed Abdel-Hakeem 博士，在新研究中解決了這個問題。他們檢查了因長期暴露于一種稱為 LCMV 的小鼠病毒而耗盡的小鼠 T 細胞——長期用作 T 細胞耗盡感染的標準模型。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當它們不再接觸 LCMV 時，大多數(shù)耗盡的 T 細胞就會死亡。幸存下來的一小部分人恢復了正常記憶型 T 細胞中預期的一些基因表達模式，這些模式有助于在感染后維持長期免疫防御。但在大多數(shù)情況下，T 細胞保持程序化以保持在耗盡、無效的狀態(tài)，尤其是在再次感染后再次啟動時。

標簽： 免疫系統(tǒng)