來自俄羅斯和英國的 Skoltech 研究人員和他們的同事研究了用于治療脊髓性肌萎縮癥 (SMA)(一種使人衰弱的遺傳疾病)的反義寡核苷酸中新化學物質(zhì)的安全性和有效性。由于長期作用，他們的結果可能會導致開發(fā)出毒性更小、注射次數(shù)更少的藥物。該論文發(fā)表在《核酸治療》雜志上。
反義寡核苷酸是單鏈化學修飾的 DNA 片段，其靶向前信使 RNA，核糖體讀取的一小段遺傳信息以制造蛋白質(zhì)。根據(jù)特定反義寡核苷酸的工作方式，目標 mRNA 可以被破壞，也可以在剪接方式上發(fā)生細微變化，即外顯子、編碼區(qū)如何被排除或包含在最終 mRNA 中。
反義寡核苷酸擅長針對所謂的單基因疾病，其中疾病的原因源于一種特定的基因/蛋白質(zhì)。這種疾病的一個常見例子是脊髓性肌萎縮癥 (SMA);患有這種疾病的人會失去一種由基因 SMN1 編碼的功能性蛋白質(zhì)，即使人類基因組包含幾乎相同的副本 SMN2，但從該基因轉(zhuǎn)錄的 mRNA 僅缺少一個必要的外顯子，這導致蛋白質(zhì)功能不佳。
為了幫助細胞成功地使用 SMN2 而不是 SMN1，反義寡核苷酸可以干擾前體剪接為包含特定外顯子的成熟 mRNA。這就是臨床批準的抗 SMA 反義寡核苷酸 nusinersen(以 Spinraza® 銷售)的工作原理。
Skoltech 生命科學中心副教授 Timofei Zatsepin、CLS 高級研究科學家 Olga Sergeeva 及其同事研究了剪接轉(zhuǎn)換寡核苷酸中硫代磷酸酯基團的替代物。此前，來自新西伯利亞州立大學的 Stetsenko 博士開發(fā)了具有甲磺?；?(mesyl, μ) 或 1-丁磺?；?(busyl, β) 氨基磷酸酯基團的寡核苷酸。
“硫代磷酸酯是 Fritz Eckstein 教授在 1960 年代后期開發(fā)的核酸的關鍵化學修飾，幾乎存在于迄今為止批準的所有寡核苷酸藥物中。它提高了寡核苷酸的穩(wěn)定性、藥效學和藥代動力學，但表現(xiàn)出顯著的毒性，限制了其應用寡核苷酸藥物。在過去的 30 年中，開發(fā)了許多替代品，但我們確實相信甲磺酰氨基磷酸酯在治療性寡核苷酸方面優(yōu)于其他磷酸鹽模擬物，”Zatsepin 說。
新化合物有點不尋常，因為當人們第一次看到公式時，它們的結構非?；靵y。“你認為這樣一個大群應該強烈干擾所有細胞內(nèi)相互作用。然而，我們來自新西伯利亞的同事，由 Dmitry Stetsenko 博士領導，先前證明 μ-寡核苷酸的毒性遠低于 PS 寡核苷酸，而 μ-寡核苷酸的雙鏈體與 DNA 結合是 RNAse H 的良好底物 - 一種通過反義機制降解 mRNA 的關鍵酶，”Zatsepin 指出。
研究人員受到這些結果的啟發(fā)，并尋找具有潛在延長作用的剪接轉(zhuǎn)換寡核苷酸。Nusinersen 每年通過椎管注射給藥數(shù)次，因此較少的注射將改善 SMA 患者的生活質(zhì)量。
標簽： 基因療法
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