LA JOLLA--(2021 年 6 月 10 日)為了使癌癥生長和擴(kuò)散，它必須逃避我們的免疫細(xì)胞，尤其是專門的“殺手”T 細(xì)胞的檢測(cè)。由 Susan Kaech 教授領(lǐng)導(dǎo)的 Salk 研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)部的環(huán)境(腫瘤微環(huán)境)包含大量氧化脂肪分子，當(dāng)被殺傷性 T 細(xì)胞攝取時(shí)，會(huì)抑制它們殺死癌細(xì)胞的能力。在惡性循環(huán)中，那些需要能量的 T 細(xì)胞會(huì)增加細(xì)胞脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 CD36 的水平，不幸的是，CD36 使它們飽和了更多的氧化脂肪，并進(jìn)一步削弱了它們的抗腫瘤功能。
該發(fā)現(xiàn)于2021 年 6 月 7 日在線發(fā)表在《免疫》雜志上，提出了通過減少殺傷性 T 細(xì)胞中的氧化脂質(zhì)損傷來保護(hù)免疫系統(tǒng)抗癌能力的新途徑。識(shí)別這些在腫瘤微環(huán)境中引起免疫抑制的因素可以導(dǎo)致開發(fā)新的癌癥免疫療法。
“我們知道腫瘤對(duì)健康細(xì)胞來說是一個(gè)代謝不利的環(huán)境，但闡明哪些代謝過程發(fā)生了改變以及這如何抑制免疫細(xì)胞功能是癌癥研究的一個(gè)重要領(lǐng)域，正在獲得很多關(guān)注，”資深作者 Kaech 說。 Salk 的 NOMIS 免疫生物學(xué)和微生物發(fā)病機(jī)制中心主任。“我們的研究結(jié)果揭示了一種新的腫瘤免疫抑制模式，涉及通過細(xì)胞脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 CD36 在 T 細(xì)胞中輸入氧化脂肪(AKA 脂質(zhì))，這會(huì)在局部損害它們的抗腫瘤功能。”
新興的癌癥免疫代謝領(lǐng)域研究免疫細(xì)胞代謝如何在腫瘤內(nèi)重新編程并受營養(yǎng)可用性變化的驅(qū)動(dòng)。雖然科學(xué)家們知道腫瘤會(huì)積累脂肪——而且這種積累與免疫功能障礙有關(guān)——但這種關(guān)系的細(xì)節(jié)尚不清楚。
該團(tuán)隊(duì)與加州大學(xué)圣地亞哥分校的 Joseph Witztum 實(shí)驗(yàn)室和 Salk 質(zhì)譜核心設(shè)施的 Antonio Pinto 合作，確定腫瘤含有大量脂質(zhì)，尤其是氧化脂質(zhì)，這些脂質(zhì)通常存在于氧化的低密度脂蛋白中(低密度脂蛋白)，通常被認(rèn)為是“壞”脂肪。然后他們觀察了殺傷性 T 細(xì)胞如何對(duì)腫瘤中的氧化 LDL 作出反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)殺傷性 T 細(xì)胞通過增加其表面的 CD36 并攝取大量氧化脂質(zhì)來適應(yīng)腫瘤微環(huán)境。與耶魯大學(xué) Brinda Emu 的實(shí)驗(yàn)室合作，他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)過程可以作為催化劑在殺傷性 T 細(xì)胞內(nèi)部驅(qū)動(dòng)更多的脂質(zhì)氧化，并最終抑制它們的防御。
接下來，該團(tuán)隊(duì)采用各種方法來研究 CD36 如何損害殺傷性 T 細(xì)胞功能。他們創(chuàng)建了 T 細(xì)胞上缺乏 CD36 的小鼠模型，并使用抗體來阻斷 CD36。他們證實(shí)，CD36 通過增加氧化脂質(zhì)的輸入來促進(jìn)腫瘤中的 T 細(xì)胞功能障礙，這會(huì)導(dǎo)致 T 細(xì)胞內(nèi)更大的脂質(zhì)氧化和損傷，并觸發(fā)應(yīng)激反應(yīng)蛋白 p38 的激活。
“我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng) T 細(xì)胞受到氧化脂質(zhì)的‘壓力’時(shí)，它們會(huì)關(guān)閉其抗腫瘤功能，”Salk 博士后研究員、該論文的第一作者 Shihao Xu 說。
標(biāo)簽： 腫瘤
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