一種蛋白質(zhì)可能在體重增加中起著舉足輕重的作用

隨著肥胖成為世界范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的問題(近半個(gè)世紀(jì)以來已增長(zhǎng)了兩倍)，科學(xué)家們正試圖在分子水平上更好地了解該病?，F(xiàn)在，由加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的新研究表明，一種蛋白質(zhì)可能在體重增加中起著舉足輕重的作用。

正如報(bào)道自然代謝的2021年2月18日，加州大學(xué)舊金山分校的達(dá)維德魯杰羅博士和同事們發(fā)現(xiàn)，小鼠，其中的活性蛋白質(zhì)稱為eIF4E的被削弱，無論是基因或藥物，只能獲得一半的其他老鼠的重量，即使所有老鼠都吃高脂飲食。

加州大學(xué)舊金山分校基礎(chǔ)癌癥研究部海倫·迪勒家族的資深作者Ruggero說：“這些小鼠基本上不受體重增加的影響，而且它們的肝臟更健康，并且沒有脂肪滴。”

eIF4E蛋白在啟動(dòng)蛋白合成中起著至關(guān)重要的作用，并且存在于人體的所有細(xì)胞中。在稱為翻譯的過程中，信使RNA(mRNA)鏈將蛋白質(zhì)的制造指令從基因傳遞到核糖體，而核糖體是制造蛋白質(zhì)的細(xì)胞機(jī)器。在從酵母到哺乳動(dòng)物的生物中，eIF4E形成了復(fù)合物的關(guān)鍵部分，該復(fù)合物與每條mRNA鏈末端的帽子結(jié)合，并將mRNA引導(dǎo)至核糖體。因此，eIF4E被認(rèn)為對(duì)于所有蛋白質(zhì)的生產(chǎn)都是必不可少的。

由于其重要性，直到最近，人們?nèi)哉J(rèn)為完整的eIF4E補(bǔ)充品是生命必不可少的。但是在2015年，Ruggero的研究小組做出了令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，即，經(jīng)過基因修飾的小鼠僅攜帶一個(gè)拷貝的eIF4E基因，因此僅正常小鼠中發(fā)現(xiàn)的eIF4E蛋白的一半數(shù)量仍然能夠合成蛋白并發(fā)育。一般。

但是Ruggero小組研究了在某些生活條件下eIF4E缺失是否可能會(huì)有更細(xì)微的影響。在前UCSF博士后研究員Crystal S. Conn博士(現(xiàn)為賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院副教授)和現(xiàn)任Ruggero實(shí)驗(yàn)室博士后Yang Haojun Yang博士的帶領(lǐng)下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，研究小組既喂食正常人，又喂食正常人。 eIF4E修飾的小鼠高脂飲食五個(gè)月。如《自然新陳代謝》所述，他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過修飾的小鼠的體重僅是其同齡小鼠的一半，這表明eIF4E的活性與脂肪的儲(chǔ)存有關(guān)。

“靶向mRNA翻譯可能成為治療肥胖癥的一種新方法，”該論文的第一作者，第一作者楊說。

當(dāng)一個(gè)人消耗的能量多于消耗的能量時(shí)，肥胖就會(huì)發(fā)展。特別是，任何多余的飲食脂肪都會(huì)沉積在肝臟等器官的所謂脂滴中。與飼喂高脂飲食的其他小鼠的肝臟相比，eIF4E修飾的小鼠的肝臟中脂質(zhì)滴少得多，脂質(zhì)滴也小得多。掌握了這些發(fā)現(xiàn)后，Ruggero研究小組仔細(xì)研究了eIF4E如何控制肥胖癥。

UCSF的藥物化學(xué)教授Alma Burlingame博士使用質(zhì)譜分析了正常小鼠和改良小鼠的蛋白質(zhì)。研究人員從這些數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，eIF4E修飾的小鼠中存在的許多蛋白質(zhì)不僅減少了肝臟中的脂質(zhì)存儲(chǔ)，而且還促進(jìn)了脂質(zhì)的代謝-本質(zhì)上，小鼠可以吃得更多，也可以燃燒更多的脂肪。

Ruggero說：“如果將每種類型的小鼠放在跑步機(jī)上或讓它們參加馬拉松比賽，那么經(jīng)過eIF4E修飾的小鼠將永遠(yuǎn)獲勝-它們可以繼續(xù)前進(jìn)，因?yàn)樗鼈兛梢匀紵|(zhì)。”

2012年，Ruggero共同創(chuàng)立了eFFECTOR Therapeutics，這是一家生物制藥公司，致力于開發(fā)靶向翻譯的抗癌藥物。他已經(jīng)開發(fā)出的小分子中有一種叫做eFT508(tomivosertib)的翻譯抑制劑。目前，在針對(duì)各種形式癌癥的臨床試驗(yàn)中，eFT508抑制eIF4E的作用。

eFT508選擇性地阻斷eIF4E磷酸化，這是蛋白質(zhì)用來相互調(diào)節(jié)的一種機(jī)制，可有效地用作光開關(guān)來將蛋白質(zhì)“打開”或“關(guān)閉”。在eIF4E的情況下，磷酸化促進(jìn)細(xì)胞儲(chǔ)存脂肪，而阻斷磷酸化則促進(jìn)細(xì)胞燃燒脂肪作為燃料。結(jié)果，用這種抑制劑治療并進(jìn)食高脂飲食的小鼠的體重要比接受對(duì)照藥物的小鼠少得多。

《自然新陳代謝》論文的共同第一作者康恩說，這種新發(fā)現(xiàn)的脂肪燃燒機(jī)制可能會(huì)吸引想要增加耐力的運(yùn)動(dòng)員。

Ruggero說，肥胖是癌癥的危險(xiǎn)因素，涉及eIF4E的新發(fā)現(xiàn)為這種聯(lián)系提供了有趣的新觀點(diǎn)。他希望研究人員能夠更深入地研究這種翻譯因子在肥胖，癌癥以及兩者之間的關(guān)系中的作用。

展望未來，Ruggero還熱衷于研究eFT508翻譯抑制劑是否可以預(yù)防或治療肥胖癥的其他特征，包括非酒精性脂肪肝疾病或NAFLD(肥胖引起的嚴(yán)重肝損害形式，可能導(dǎo)致肝癌)。

標(biāo)簽： 蛋白質(zhì)